非结核分枝杆菌病主要存在于自然环境中，可通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径吸入或接触含有NTM的灰尘、水、土壤而致病，没有人与人之间相互传播的证据。大部分的NTM是腐物寄生菌，存在于自然环境中，如水、土壤、灰尘等。NTM还可持续生存于供水系统中，某些NTM如鸟胞内分枝杆菌、蟾蜍类分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌，对消毒剂及重金属耐受性使其生存于饮水系统中。这可能是医院内感染的主要来源之一。NTM病以潮湿地带多见。人和某些动物均可被感染，目前尚未发现动物传染人，以及人与人之间传播的证据。人类是NTM的主要致病对象，但NTM的致病率低，它是条件致病菌，故致病有很强的机会性。现在观点普遍认为人可以从环境中感染NTM而致病。水和土壤是重要的传播途径。