十二指肠溃疡属于高酸性疾病，需要联合治疗。十二指肠溃疡发生时用抑酸类药物，即质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂治疗，质子泵抑制剂通常建议空腹服用。此外需要服用中和胃酸、保护胃黏膜的药物，如铋剂或铝镁合剂，可以于溃疡表面形成一层保护膜，促进溃疡愈合，也可以服用康复新等祛腐生肌促进愈合药物，加强修复。

如果十二指肠溃疡由于幽门螺杆菌引起，还需进行清菌治疗，即三联或四联治疗，包括抑酸药、青霉素族、大环内酯类和黏膜保护剂。常用药物包括奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素以及胶体果胶铋等。