西瓜霜的副作用极微，可以说暂时还没有发现其副作用，说明书中对其不良反应记录为尚不明确。但是任何药就算没有副作用，也是不能够长期服用的。西瓜霜含片或者西瓜霜喷剂等药物，除了含有西瓜霜之外，还含有硼砂(煅)、黄柏、黄连、山豆根、射干、大黄、黄芩、甘草、薄荷脑等多种中药成分，虽然副作用较少，但是服用者还是要按照医生的指导，辩证用药。
在使用西瓜霜制剂期间，不宜同时服用温补性中药；用药期间忌烟酒、辛辣、鱼腥食物；脾虚大便溏者慎服；皮肤破溃处禁用；属风寒感冒咽痛者，症见恶寒发热、无汗、鼻流清涕者慎服；口腔内喷或敷药时请不要呼吸，以防药粉进入呼吸道而引起呛咳。用药后半小时内不得进食、饮水；对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。如正在应用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师，尤其对于脾虚肾寒或是妊娠期的妇女是不宜服用的。
