男性乳腺发育症的前世今生。
　　男性乳房发育症(vx：13802061280）是由于生理性或病理性因素引起雌激素与雄激素比例失调而导致的男性乳房组织异常发育、乳腺结缔组织异常增生的一种临床病症。GYN是最常见的男性乳腺疾病,约占男性乳腺疾病的80%~90%。临床往往表现为一侧或两侧乳房无痛性、进行性增大或乳晕下区域出现触痛性肿块。50%的GYN为生理性的,以新生儿期和青春期最为多见,此时的GYN往往是短暂的,通常为良性,但如发生在青春期前、青年和中年多被认为异常,需采用进一步的检查排除乳癌或其他新生物的可能。
　　流行病学:
　　GYN可发生于任何年龄,以12~17岁为多。近年来随着人民生活水平的提高,生活模式的转变,该病的发病率和就诊率明显升高。各家报道的发病率不一,从30%~70%不等,且不同年龄发病率有所差异。文献报告GYN的尸检发现率为40%~55%。Rohrich报道GYN在男性群体的发生率为32%~65%,谌章庆等报道新生儿GYN发病率约50%以上,青春期GYN发生率约为39%,老年性GYN发生率在40%以上。
　　发病机制:
　　目前认为GYN主要是由于血循环中性激素水平紊乱而引起,性激素水平紊乱基本有两种情况:一种是雌激素增多,另一种是雌激素/雄激素比例增高。一方面升高的雌激素可以促进男性乳腺生长发育,另一方面雌激素/雄激素比值的增加还能刺激性激素结合蛋白(SHBG)的合成,SHBG与雄激素的亲和力远比雌激素大,因此血液中有生物活性的游离雌激素/雄激素比值增高,促发乳腺增生。此外,有观点认为GYN的发生亦与乳腺局部的雌激素/雄激素比例以及乳腺对激素的反应有关。在某些情况下,乳腺局部的芳香化酶活性增强,使更多的雄激素转变为雌激素,局部出现雌激素过多而导致GYN。有时血循环中性激素水平虽然正常,但乳腺组织对激素的反应发生了改变,如:雄激素受体(AR)对睾酮不敏感或雌激素受体(ER)对雌二醇敏感性增加,雄激素作用减弱,而雌激素作用相对增强而造成乳腺增生。如徐佩珩等报道,GYN患者血清一和水k平与对昭比较无明显差异,而AR结合容量显著低于对照组,认为GYN是由于AR降低,使睾酮的生物学作用不能正常发挥所引起。
　　近期关于GYN的发生机制亦有新的发现。Pensler等研究了34例伴有Klinefelter综合征的青春期GYN患者,其乳腺ER和孕激素受体(PR)表达增高,提示GYN的发生与乳腺局部激素受体的表达有关。秦军等应用免疫组织化学法检测25例GYN患者乳腺组织中热休克蛋白70(HSP70)的表达情况,发现HSP70的阳性率为72%,与乳癌组织中的表达率相似,提示GYN的发生与细胞增殖密切相关。赵国发等认为GYN实际是一种靶器官(乳腺组织)在雌激素刺激下或其他因素影响下,引起的一种慢性炎症反应(非感染性),采用醋酸强的松龙混悬液局部注射封闭疗法可达到较好治疗效果。
　　疾病分类:
　　临床上根据病因不同GYN可分为生理
　　件。病理性和特发性三类。
　　生理性GYN
　　包括新生儿期、青春期和老年期
　　GYN。
　　1、新生儿期GYN:其发生率为60%~90%,表现为出生时乳房结节增大,这是由于母体或胎盘的雌激素进入胎儿循环,作用于乳腺组织引起的。通常在1~3周内消退,偶见可持续数月甚至数年,如持续时间过长需警惕内分泌及遗传性疾病。
　　2、青春期GYN:男性青春期阶段可出现一过性乳房增大,发生率约为30%~60,通常从10~12岁开始,13~14岁达到高峰,持续时间短则几个月,长则2年,多数能够在1年内自行恢复到正常状态,不足5%的青春期男性GYN表现为持续性。多数男孩两侧乳腺增生的程度不对称,一侧较另一侧大,两侧乳腺增生出现的时间也可不一致,可伴疼痛,无红肿。青春期GYN的确切原因还不清楚,目前认为可能是青春期性激素分泌旺盛,垂体前叶促性腺激素刺激睾酮和雌激素的产生,睾丸在分泌大量睾酮之前合成大量的雌激素,从而引起血清中雌激素/雄激素比值升高而产生一过性男性乳腺发育增殖。研究发现男孩血浆睾酮达到成人水平之前◇血浆雌二醇浓度已达到成人水平,因而雌激素/雄激素比值增高。而且伴乳腺增生症的男孩平均血浆雌二醇水平较高。此外,青春期阶段乳腺局部的芳香化酶作用增强,局部雌激素形成增多,导致青春期乳腺增生。还有研究认为可能是由于乳腺组织对生理水平的游离雌激素敏感性增加所致。
　　3、老年期GYN:老年期GYN以50~80岁之间最为常见。老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降,雌激素和雄激素的代谢已发生变化,包括血浆总睾酮水平下降,血浆游离睾酮水平降低,SHBG水平升高。此外,老年人身体组织中脂肪含量增高,使外周组织的芳香化酶作用增强,上述变化足以使血浆和乳腺组织中雌激素/雄激素比例升高,使乳腺组织增生,并且这种现象随着年龄的增长而增加。但对于老年人首先要排除器质性疾病可能,如分泌雌激素的肿瘤、心血管疾病、肝病、肾病或者常服用多种药物这些情况也可能引起乳腺增生。
　　病理性GYN
　　1、雌激素水平增高:①睾丸肿瘤:有些睾丸肿瘤(如:绒癌、畸胎瘤及少数精原细胞瘤)能产生绒毛膜促性腺激素(HCG),可使睾丸残存组织合成睾酮和雌二醇增加。同时由于癌组织中芳香化酶浓度升高,可使雄激素过多地转化成雌激素。睾丸肿瘤产生雌激素增加,反馈抑制促性腺激素分泌,导致雄激素分泌继发性减少。雌激素分泌增多对睾酮合成酶也有影响,进一步使睾酮合成减少,导致雌激素/雄激素比例明显失调,出现乳腺增生症。②肾上腺肿瘤:某些肾上腺癌能产生大量的雌激素或其前体一雄烯二酮等物质,这些前体又可在周围组织内被芳香化酶转化成雌二醇。同时垂体促性腺激素分泌被反馈抑制,睾酮分泌减低,导致雌激素/雄激素比例升高。③肝硬化、酒精中毒:肝功能减退时雌激素降解减弱,同时雄激素的芳香化作用增强,使雌激素相对增多。④其它:真两性畸形、先天性肾上腺皮质增生患者睾丸分泌雌激素增多。一些少见的基因突变和常染色体显性遗传病芳香化酶活性可增强,导致雌激素生成相对或绝对的增多。
　　2、雄激素分泌过少:原发性或继发性的睾丸功能低下,如:Klinefelter综合征、无睾症、睾丸炎等患者,睾丸功能减退,雄激素分泌减少;同时促性腺激素反馈增高,刺激Leydig细胞分泌睾酮,其中部分在外周转化为雌激素;促性腺激素也能增强Leydig细胞芳香化酶活性,使睾丸产生雌激素增加,以上变化的最终结果为雌激素/雄激素比值增高,导致GYN。
　　3、雄激素受体不敏感:睾丸女性化患者虽然血循环中性激素水平正常,但因雄激素受体对睾酮不敏感,因而在乳腺局部形成了雌激素/雄激素作用比率失调,雄激素作用减弱而雌激素作用相对增强导致乳腺增生。
　　4、核型异常:有些男性乳腺发育是由于克隆核型异常所致,如:12p缺失、9、17、19和20号染色体单体,有些病人伴有乳腺的良性或恶性肿瘤。
　　5、其他疾病:①甲亢:约有10男性甲亢患者有乳腺发育,但其原因未明,可能是由于患者甲状腺激素升高,使血浆SHBG浓度增高,结合睾酮增多,从而使游离雌激素/雄激素比例升高引起,经抗甲亢药物治疗后可消失。此外,甲亢可使Leydig细胞功能下降造成雌激素/雄激素比值增高。②甲减:甲减伴GYN可能与泌乳素(PRL)分泌过多,雌激素不足等有关。③慢性肾功能衰竭:有毒物质堆积可抑制睾丸功能,睾酮水平降低,同时垂体促性腺激素和PRL水平升高。④营养不良:可致雄激素合成下降,垂体促性腺激素合成和分泌受抑制,当营养改善后,这种抑制作用消失。
　　6、药物:除了雌激素及其类似物、绒王喵性激妻雄激麦桔抗竿旦导致乳腺增生:西咪替丁、螺内酯、雄激素、异烟肼、利血平、白消安(马利兰)、钙拮抗剂、ACE抑制剂、苯妥英钠、三环类抗抑郁剂、青霉胺、地西泮(安定)、大麻、海洛因等,这些药物可导致雌激素/雄激素比例升高,但具体作用机理尚不明确。
　　特发性GYN
　　约有一半或一半以上的男性乳腺增生症找不到明确的原因,各种激素测定均正常,称为特发性GYN,但要注意其中一些病人可能曾经有过短暂的致女性化的因素,就诊时这些因素已不存在。他们可能在工作和生活环境中接触过少量雌激素或抗雄激素物质或曾经有过轻度的内分泌功能障碍。谌章庆等认为该症可能与环境污染有关,环境污染物中有一些是类雌激素样化合物,如:有机氯农药、二恶英类化合物等,可进入人体内产生性激素样作用。
　　在上述各种原因引起的GYN患者中,血浆PRL水平通常是正常的,因此PRL在本病的发生中不起直接作用。男性垂体PRL瘤患者绝大多数不会发生乳腺增生症,少数出现乳腺增生的往往是因为垂体肿瘤压迫刺激或高PRL水平直接影响了促性腺激素的分泌,出现继发性睾丸功能减退。有些乳腺增生症患者PRL水平可轻度增高,但这是高雌激素血症的后果。
　　病理改变
　　GYN的组织病理学与女性乳腺不同,无分泌乳汁的乳腺小叶,仅有乳管的增生和囊状扩张,同时伴有纤维脂肪组织的增生(图1)。不同病因引起的GYN具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生,腺管变长,出现新的管苞和分枝,基质的纤维母细胞增生。晚期(数年后)上皮增殖退化,渐进性纤维化和透明变性,腺管数目减少,并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时,乳腺很难完全消退。男性乳腺发育的组织学改变
　　依据乳腺组织中乳腺实质与脂肪组织的增生程度不同,Cohan将其分为以下3型:①腺体型:增大的乳房以乳腺实质增生为主;②脂肪型:增大的乳房以脂肪组织增生为主;③腺体脂肪型:增大的乳房中乳腺实质和脂肪组织均有增生。Bannayan和Hajdu根据乳房间质和乳腺导管组织的增生程度不同将GYN患者的乳房肥大分为3型:①旺炽型男性乳腺增生:病程在4个月以内,特点是腺管上皮增生明显,间质为大量的成纤维细胞,内含脂肪组织,伴有毛细血管增生的轻度淋巴细胞浸润;②纤维型或硬化型男性乳腺增生:病程在1年以上,特点是病变主要由胶原纤维构成,内有散在的扩张乳腺管◇伴有轻度或中度上皮细胞增生;③中间型男性乳腺增生:病程在5~12个月之间,已开始间质纤维化,是介于以上两型之间的中间阶段。大多数学者认为这3型再现了乳房增生持续的时间及与其症状相关联的男子乳腺发育疾病的演变过程。
　　临床表现:
　　主要表现为乳房增大,可是单侧或双侧,有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感到隐痛不适或触痛,
　　少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出(图2)。
　　乳房查体非常重要,患者取仰卧位,检查者把拇指和食指放在乳房的底部,然后缓慢合拢。可触及圆盘状结节或弥漫性增大,质地较,呈橡胶感的组织,如按Turner分期多为3~5期。目前对GYN有两种分度标准,见表2,临床上依据此分度决定手术方式。器质性疾病引起的病理性GYN还有原发疾病的临床表现。
　　表2男性乳房发育症的Simon和Rohrich分类
　　Simon分类Rohrich分类
　　!类轻度乳房增类轻度肥大没有
　　下垂(<250g)
　　没有多余皮肤A腺体为主B纤
　　维为主
　　IIA类类中等程1类中度肥大没
　　度乳房增大有下垂(250—500g)
　　没有多余皮肤A腺体为主B纤维
　　为主
　　llB类中等程度川类重度肥大伴
　　乳房增大轻度下垂(>500g)
　　伴有多余皮肤腺体或纤维
　　I类重度乳房IV类重度肥大伴
　　增大重度下垂
　　伴明显多余皮(I类或旧I类)
　　肤腺体或纤维
　　类似于下垂的女性乳房
　　疾病检查
　　1、性腺及相关激素检查:促黄体激素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、雌二醇、睾酮、HCG、PRL(特别是有溢乳时)。睾丸或非性腺的生殖细胞肿瘤或是分泌异位HCG非滋养细胞肿瘤HCG水平升高;原发性睾丸功能减退时LH浓度升高合并睾酮水平降低;下丘脑或垂体异常导致的继发性睾丸功能减退时睾酮水平和LH水平降低。睾丸或肾上腺的肿瘤分泌雌激素时血浆雌二醇水平升高并伴有LH浓度正常或受抑制。
　　2、影像学检查:乳腺超声是首选的检查,其典型表现为以乳头为中心的扇形低回声区,与周围组织分界清楚,内可见细小管腔,腺体组织厚,有时可见条状强回声向乳头方向汇聚,不伴有淋巴节肿大,血流不丰富(图3)。亦可行乳房钼靶×线检查,其典型表现是乳晕下类圆形、结节状或片块状均匀致密影,肿块直径大小多在2~4cm,边缘光滑,或有毛刺,极少数有分叶状改变,在增生的乳腺组织内或周围有时可见细沙样钙化,血管结构清晰,与周围组织分界清楚,一般无乳头内陷及皮肤组织增厚(图4)。对于HCG升高的患者还需做脑、胸部、腹部MR|或CT以及睾丸B超排除有无分泌HCG的肿瘤。若硫酸脱氢表雄酮升高需做肾上腺B超检查。
　　3、染色体检查:若阴茎短于3cm或是睾丸容积小于6mL需做染色体核型分析,排除Klinefelter综合征。同时染色体核型检测可以排除由于核型异常导致的GYN。
　　4、其他:必要时检查肝功、肾功、甲状腺功能,排除是否这些慢性病导致乳房发育。
　　诊断鉴别
　　临床上通常认定腺体组织>0.5cm为该病的诊断标准。诊断GYN首先要区分真性GYN和假性GYN。假性GYN是指由于脂肪沉积而非腺体增生造成的乳房增大。这种情况的患者多为全身性肥胖,并且无乳房疼痛或触痛。二者的鉴别可以通过乳房触诊得出,真性GYN患者可触及有弹性的或坚实的盘状组织,以乳头为中心向四周延伸男子乳腺发育与乳腺癌的钼靶×线显象，并且手指合拢可感觉到阻力,而假性GYN手指合拢时无阻力感。如果查体无法区别时可进行乳房超声检查,其可直观的显示乳腺大小、形态和内部回声,同时还可直观地显示乳房中是否有肿块,以及肿块的性质、部位、大小、形态、边界及血流信号等,对真假性GYN的鉴别准确可靠,准确率几乎达到100%。其次,需与乳腺癌相鉴别。GYN组织质地且有弹性,患者多为双侧,少有乳头溢液;而男性乳腺癌多见于老年男性,常为单侧乳房内孤立肿块,肿块质地坚实,边界不清,常无触痛,可出现乳晕皮肤粘连及腋窝淋巴结肿大,多有乳头溢乳、凹陷或偏离等皮肤改变。如局部出现溃疡或邻近淋巴腺肿大则是晚期乳癌表现。如果单纯的临床检查无法对GYN和乳腺癌作出鉴别时则应该进行乳房钼靶X线检查(图5),其鉴别乳腺良恶性病变的敏感性和特异性可达90%。乳癌×线检查显示肿块多位于乳腺外上1/4部位,呈偏心性,边缘不清,呈毛刺状伸展。乳房超声检查对鉴别乳腺良恶性病变的敏感性和特异性亦可达90%以上。超声显示乳腺癌肿块常偏离乳晕,边界欠清,后方多有衰减。对于高度怀疑乳癌患者应尽早做细针穿刺细胞学检查和病理切片检查确诊。
　　在作出GYN的临床诊断之后,应当通过详细地询问病史、体格检查以及相关的激素检测来确定其病因。第二性征、睾丸容积、体型、性激素和促性腺激素测定有助于诊断原发性或继发性睾丸功能减退症。促肾上腺皮质激素、皮质醇、17—羟孕酮、17—酮类固醇和17—生酮类固醇测定可协助先天性肾上腺皮质增生症的诊断。HCG和性激素的测定有助于判断肿瘤的存在,当HCG水平升高则提示分泌HCG的睾丸肿瘤、生殖细胞肿瘤或异位非滋养细胞肿瘤的存在,应进一步行睾丸超声、腹部和胸部CT等检查。当血浆雌二醇水平升高并伴有LH浓度正常或降低则考虑分泌雌激素的睾丸或肾上腺肿瘤。此外,仔细询问有无肝脏、肾脏病史和甲状腺机能亢进及减退病史,必要时进行肝和肾功能检查、甲状腺功能检查。可询问其是否有服用性类固醇激素及其前体、抗雄激素药物、抗溃疡药物如:西咪替丁、癌症化疗药物特别是烷化剂、心血管药物如:螺内酯、精神药物及滥用药物等。如上述检查结果均正常,则可诊断为特发性GYN。GYN的诊断和鉴别诊断程序可参照图6进行。
　　疾病治疗:
　　GYN的治疗应根据其病因、病史长短、有无伴随症状、乳房大小等做出合理的选择。首先应该针对病因进行治疗。一般情况下,多数患者都有明显的发病因素,对于具有确切发病因素的患者,在去除原发病后乳房增生症状会消褪。药物引起者,应停服有关药物,多可自行恢复。大多数GYN可自行消退(最常见的是青春期一过性GYN),所以多数并不需要治疗,向患者作耐心细致的解释后单纯临床观察即可。但是,对临床上伴有乳房疼痛或触痛、较大的乳房发育持续存在影响患者的形体美容和心理者,则需要给予临床干预。GYN的常用治疗方法有药物治疗和手术治疗。
　　一、药物治疗
　　在GYN的快速增殖期(发病初期),组织学上显示导管上皮增殖、炎性细胞浸润、基质成纤维细胞增多及血管分布增多,临床上常常伴有乳房疼痛或触痛,此时药物治疗不仅可以缓解症状。而且可促进发育乳房的消退。另外对于5cm以内或限于乳晕下硬结,可行药物治疗。常用的药物有以下几种:
　　1、雄激素制剂①睾酮:对有睾丸功能减退的病人疗效良好。常用的有庚酸睾酮,可提高体内睾酮水平,同时不被芳香化酶转化为雌二醇。一般用200mg,每3~4周肌注1次。有研究报告治疗3个月后乳腺缩小67%~78%,治疗期间血浆双氢睾酮升高,LH、FSH、睾酮和雌二醇水平受抑制,停药2个月后恢复正常,随访观察6~15个月,病情无反复。②双氢睾酮庚烷盐:直接作用于靶细胞,不受芳香化酶的作用,疗效较好。
　　2、他莫昔芬(三苯氧胺)
　　为雌激素拮抗剂,能与靶组织的ER结合,阻断雌激素的作用。常用剂量为每日口服20mg。有人报告服药1个月后乳腺即有明显缩小,效果不明显者可适当提高剂量。文献报道口服他莫昔芬,每日20mg,连续3个月,80%的男性乳房发育部分消退,60%的患者完全消退,他莫昔芬有效的患者一个月内乳房疼痛或触痛减轻。
　　3、氯米芬(克罗米酚)
　　为抗雌激素药物,作用明显,可减轻中年人的乳房发育,但本身亦可导致乳房发育,副反应较大。每日口服50~100mg,约70%的患者有不同程度的疗效。
　　4、芳香化酶抑制剂①睾酮内酯:可阻断睾酮在外周转化为雌二醇。有人用每日450mg,分次口服,有较好疗效,未发现不良反应。服药后雄烯二酮水平显著增高,睾酮、脱氢表雄酮和E0轻度增高,雄烯二酮/EO比值增大,LH,PRL和E2水平无明显变化。②阿那曲唑(Anastrazole):一种新型的芳香酶抑制剂,曾治疗绝经后乳腺癌患者,现临床证实治疗男性乳房发育安全、有效。此药抑制组织雌激素分泌,减少雌激素生成,不抑制垂体功能。剂量每天1mg逐渐加量到10mg。副反应有面色潮红、毛发稀疏、胃肠道反应(厌食、呕吐、腹泻)等。
　　5、丹那唑(danazo1)
　　为抗绒毛膜促性腺激素药,剂量为200mg,每日3次,疗程3~9个月,对成人和青春期乳腺增生均有效,可减轻疼痛和乳房发育的程度,但有水肿、恶心、脂溢性皮炎、体重增加等副反应。
　　二、手术治疗
　　如果药物治疗经过一段时间无效或是乳房已增生多年而且成为患者感到极为烦恼的精神负担时,或者较大的男性乳房发育或疑有癌变者则需通过外科手术切除增生肥大的乳房腺体组织。适应证包括:①处于青春期末期或已过青春期仍有乳房发育的男性,乳腺直径>4cm,药物治疗无效;②严重影响美观者;③疑有恶性变者。
　　Simon分类和Rohrich分类为GYN手术方式的选择提供了重要的临床依据,外科医师术前在选择手术方式时,不仅要考虑到病人的发病原因、乳房的大小、肥大乳房的组织构成、有无多余皮肤等情况,而且还要考虑到病人对形体美观的要求。第一个报道采用手术治疗男子乳腺发育的外科医生是PaulusAegineta,1933年Menvill首次从整形外科原则考虑手术治疗男子乳腺发育。现代的乳腺整形术大体可以分为3种,即脂肪抽吸术、开放式切除术以及脂肪抽吸联合开放式切除术。一般采用环乳晕入路切除乳晕下乳腺组织。近年腔镜技术的应用提高了手术的安全性,国内范林军等采用腔镜技术对65例男性乳房发育患者行皮下腺体切除术,认为全腔镜乳房皮下腺体切除手术并发症少、美容效果好,是大多数男性乳房发育的最佳手术方法。但一侧乳房切除术后,另一侧乳房也可以再出现发育,因此,要注意随访观察,及时发现。如另一侧乳房出现发育,药物治疗是有效的,不能消退时也可以再次手术切除。
　　三、其他
　　近年来有报告显示放射治疗可以作为GYN的治疗选项之一,最有说服力的是斯堪的纳维亚随机临床试验(randomisedscandinaviantrial),其数据显示预防性放射治疗可以显著减少抗雄激素所引起的GYN及乳房疼痛的发生率。但目前尚缺乏更多的临床证据。
　　综上所述,关于GYN的治疗需注意两点:1、GYN尤其是青春期GYN,绝大多数病人可以自行消退;2、药物治疗(包括中医中药)往往在疾病早期,腺体增生活跃时期最有效,一旦腺体增大超过一定时间(通常是12个月),腺体将发生间质的玻璃样变、组织纤维化,对药物的反应性会严重降低。
　　专家观点:
　　GYN给患者带来不同程度的身心损害,因此如何有效地进行治疗是临床医生面临的主要问题。目前外科手术已成为治疗的主要措施,尽管外科理论和操作技术在不断发展,但是外科医生经常会发现,对于1名确诊患者,选择何种手术方法才可以获得最佳效果仍然比较困难。因此,探讨一套能够将乳房的大小、质地、皮肤多余量和皮肤弹性均纳入考虑范围的男子乳腺发育的系统治疗方案势在必行