非甾体类抗炎药，最常见的不良反应就是胃肠道的反应，主要表现为消化不良、上腹不适、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、溃疡，严重的话会导致消化道出血。

它的胃肠道不良反应的机制，主要有两个方面：一个是药物本身对胃黏膜的直接刺激导致，这种情况可以将药物制成肠溶片，或者肠溶胶囊，从而使药物在胃中不溶解，到达小肠后再溶解吸收，这样可以避免对胃的直接刺激。而另一个作用机制是由于它抑制了具有胃黏膜保护作用的环氧化酶-1的活性，引起胃黏膜的损伤。这与这类药物的作用机制有关，它是通过抑制环氧化酶的活性，来达到抑制前列腺素的合成，从而抑制由前列腺素导致的发热、疼痛和炎症。

而环氧化酶又包括了环氧化酶-1和环氧化酶-2，环氧化酶-1促进合成的是具有胃黏膜保护作用的前列腺素，这是一个好的作用。而环氧化酶-2它所促进合成的前列腺素，才是导致发热和疼痛及炎症的。因此对于大多数的非选择性的非甾体类抗炎药，它在抑制环氧化酶-2，降低前列腺素导致的发热、疼痛和炎症症状的同时，也不可避免地会抑制环氧化酶-1的胃黏膜的保护作用，从而导致胃黏膜的损伤，引起消化道不良反应，这个是无法改变的。

但现在有新型的非甾体类抗炎药，它为选择性的环氧化酶-2抑制剂，它只针对具有引起发热、疼痛和炎症的环氧化酶-2产生抑制作用，而对有胃黏膜保护作用的环氧化酶-1，不产生抑制作用，从而可以减少胃肠道的不良反应，像新型的塞来昔布等药物就属于这一种。