壶腹周围癌的病因还不十分清楚，也缺乏对壶腹周围癌病因的相关研究。一般认为吸烟、饮酒、环境因素、胆石症或者慢性炎症与壶腹周围癌的发生密切相关，临床病例的回顾性研究也表明，一部分壶腹周围良性腺瘤可恶变为壶腹周围癌，例如，家族性腺瘤样息肉病的患者，其患壶腹周围癌的风险明显增高，尤其是十二指肠乳头附近的十二指肠腺瘤有一部分可进一步恶变为壶腹周围癌。此外，基因突变、染色体杂合缺失也是壶腹周围癌发生的关键因素。