早期诊断壶腹周围癌较为困难，需结合实验室检查和影像学检查的结果，以提高诊断率。目前常见的检查方法有以下几个种：
实验室检查，大多数病人粪便潜血试验呈持续性阳性，血生化检查可见血清胆红素增高，以直接胆红素增高为主，碱性磷酸酶、伽马谷氨酰转肽酶、转氨酶均可升高，癌胚抗原CA19-9、CA12-5也可升高，但不具备特异性。
影像学检查，B超可显示肝内外胆管扩张、胆囊增大，但对壶腹周围癌本身的诊断准确率较低，这主要由于该部位常由十二指肠即胃积气以及食物掩盖所致。B超检查仅作为壶腹周围癌的筛选检查方法，腹部增强CT和磁共振检查对于鉴别胰头癌有意义，有助于本病的诊断，可显示肿瘤的位置和轮廓。目前腹部CT检查可作为壶腹周围癌的首选检查方法段。
ERCP检查以及逆行性胰胆管造影属于微创检查，可观察十二指肠内侧壁和乳头情况，同时可进行活组织检查，进行病理学诊断。
与ERCP相比，MRCP检查及磁共振胰胆管造影属于无创检查，可显示胆总管下段和壶腹部病变。
其他临床上不常采用的检查方法还包括十二指肠引流液检查、胃肠钡餐及十二指肠低张造影检查，经皮肝穿刺胆道造影检查选择性腹腔动脉造影检查、核素检查等。