胆管癌的病因目前尚不十分清楚，下列因素可能在胆管癌的发病中起到一定的作用。
一、胆管结石和胆道感染，一般认为肝胆管结石对胆管壁的长期机械性刺激以及所引起的慢性胆道感染和胆汁淤积等因素会导致胆管壁的慢性增生性炎症，进而引起胆管黏膜上皮的不典型增生，这些不典型增生可最终逐渐演变为腺癌。
二、华支睾吸虫，在东南亚由于吃生鱼感染肝吸虫，会导致胆道感染、胆汁淤积、胆管周围纤维化和胆管增生，是导致胆管癌发生的因素之一。
三、胆管囊性扩张症，囊肿内结石形成、细菌感染，特别是由于汇合部发育异常导致胰液反流，是导致癌变发生的主要原因。
四、原发性硬化性胆管炎，这是一种自身免疫性疾病，原发性硬化性胆管炎一般被认为是胆管癌的癌前病变，大多数病人在确诊以后的2年内会出现胆管癌。
五、致癌剂，放射性核素如镀，某些化学物品如石棉、亚硝酸胺，还有一些药品，如异烟肼、甲基多巴肼、避孕药等都可能是胆管癌的癌源。另外肝内胆管细胞癌还可能与病毒性肝炎有关。