双腿发软无力的原因非常复杂，包括神经的疾病、神经肌肉接头的疾病和肌肉的疾病，神经的疾病主要包括累及胸段脊髓的横贯性脊髓炎、脊髓出血、肿瘤、腰椎间盘突出、腰椎管狭窄或者马尾肿瘤等。
另外，能够引起上运动神经元和下运动神经元同时损伤的肌萎缩侧索硬化、多灶性运动神经病、脊髓延髓肌萎缩症等都可以导致双腿发软无力，还有神经肌肉接头的疾病。
比如重症肌无力或兰伯特-伊顿肌无力综合症，可以引起双腿发软无力等各种肌肉的疾病，比如低钾性周期性麻痹、肌营养不良、肌肉的炎症、代谢性肌肉病或者线粒体疾病等，都可以导致双腿发软无力。