膝关节骨性关节炎发病原因目前尚不清楚，可能为多因素作用的结果。1、关节的应力失衡，关节受到力量负荷，软骨细胞会随着力量负荷改变形态，最终负荷会传到软骨下骨。当力量负荷消失后，软骨细胞形态恢复正常，但是当这一负荷传导出现紊乱时，软骨细胞就会出现损伤蛋白酶与细胞因子。目前，有数据显示已证实能降解软骨的细胞因子有白介素1、肿瘤坏死因子和白介素6等。2、自由基的作用，软骨基质和软骨细胞构成了关节软骨，软骨之所以抵抗外力，靠软骨基质的作用。软骨细胞在合成新的基质的同时又不断地清除退变及坏死的基质。膝关节骨性关节炎的发病是软骨基质的不断降解和修复的平衡失调。3、骨质疏松，有学者曾进行了骨密度与骨关节炎的相关研究，发现骨关节炎的病人都存在不同程度的骨质疏松。4、激素的水平，绝经后的女性雌激素水平大量丢失，发生骨关节炎远高于其他类人群。