肝硬化是原发性肝癌发生的高危因素。在肝硬化发生的基础上，肝细胞开始出现不同程度的不典型性增生，而且增生的程度逐渐加重，形成异常增生的结节，脱离了人体正常免疫的调控和监视，发生突变最终可以导致原发性肝癌的形成。
不过肝硬化转变为原发性肝癌是渐进性的过程，有时需要很长的时间阶段。而形成肝癌的肝硬化主要是见于大结节型肝硬化，有时肝硬化只是引起原发性肝癌的其中一种因素，还存在多种因素共同作用的可能。
在我国最直接的原因是乙型肝炎病毒，因此对于肝硬化的患者应当给予积极的治疗，控制乙肝病毒复制，避免癌变的发生。另外还应当定期密切随访观察，早期发现肝癌病灶，给予及早的手术切除，可以获得较好的生存期。