十二指肠溃疡的病因不外乎就是几个方面。第一个就是胃酸过多，它往往见于某些疾病，比如说佐林格一埃利森综合征，就所谓的胃泌素瘤，造成胃酸过多。另外某些食物，比如说过酸的或刺激的食物或酒，它也会促进胃酸的分泌，同时它能够降低黏膜的防御机制，容易诱发溃疡。某些因素会造成十二指肠黏膜防御机制减弱，也会引起溃疡。比如说在人的应激状况下、创伤或者吃某些药物，比如吃非甾体消炎药，比如阿司匹林或止疼片，或者是吃糖皮质激素类的，也会引起防御因素的减弱。另外幽门杆菌感染也是明确的造成溃疡的病因；还有就是遗传因素，在某些家族更容易出现十二指肠球溃疡，这是十二指肠溃疡的主要的原因。