手足口病的传染源主要是包括患者和隐性感染者，一般主要是在流行期间患病的患者为主要的传染源，没有明显的前驱期，病毒主要存在于血液、鼻咽分泌物以及粪便中。其中粪便中的病毒排毒时间一般为4-8周，一般以发病后的第一周内传染性是最强的，散发期间隐性感染者为主要的传染源。
手足口病主要是经过粪-口途径传播，其次是经过呼吸道的飞沫传播，还有和密切接触传播、口鼻分泌物、疱疹液以及被污染的手及其物品。本病的传染性是特别强的，患者和病毒携带者的粪便、呼吸道分泌物以及患者黏膜、疱疹液，都含有大量的病毒。如果要是接触被污染的手、日常用具、衣服以及医疗器械等均可以感染，其中污染的手是传播中的关键媒介。在流行地区，比如苍蝇、蟑螂也可机械的携带病毒，在传播中也起到了一定的作用。