氢氯噻嗪属于利尿药物，可以治疗各种原因导致的水肿。其不良反应主要是电解质紊乱，常见的临床表现有口干、恶心、乏力、肌肉痉挛。
服用本品可以使血糖升高，一旦停药可以逐渐恢复，所以糖尿病患者服用利尿剂需要监测血糖。少数病人服用氢氯噻嗪可能会诱发痛风或表现为血尿酸升高，而关节痛不明显，一旦停药即可恢复。
长期服用本品会导致血脂升高、高密度脂蛋白降低、促进动脉粥样硬化的进展。氢氯噻嗪的副作用有体位性的低血压，个别人服药后可能会出现贫血、血小板减少，主要表现是面色苍白或伤口止血缓慢。
也有报道氢氯噻嗪会导致皮疹、荨麻疹和光敏性皮炎等皮肤反应，有的患者停药后症状仍持续三个月以上。极少数患者会出现性功能减退，停药后会逐渐恢复。