无并发症的轻度单纯疱疹，通常无需特殊治疗，局部应用抗生素可减少继发性细菌感染。严重的原发性单纯疱疹或者是反复发作的复发性单纯疱疹，考虑进行抗病毒的干预治疗。目前对治疗单纯疱疹，唯一肯定、有效的药物是阿昔洛韦及其衍生物，包括盐酸伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦。严重的单纯疱疹感染可给予阿昔洛韦静脉滴注的系统用药，也可以给予口服用药，一般要连续用药五天以上。对于复发性单纯疱疹，如果频繁发作，需进行长疗程的预防性治疗，一般口服治疗需维持4-6个月。
如果是严重的单纯疱疹，而且对阿昔洛韦耐药的患者，也可以考虑系统性应用膦甲酸钠来治疗。在外用药物治疗上，忌用糖皮质激素软膏，应该以收敛、干燥、防止感染的药物为主，可用硫酸锌溶液、醋酸铝溶液湿敷，外涂氧化锌软膏、阿昔洛韦乳膏等，继发感染时，可外用新霉素氟轻松乳膏、莫匹罗星软膏等。