90%-100%的十二指肠溃疡的病人都有幽门螺杆菌感染，因此十二指肠溃疡无论活动与否都应该根除幽门螺杆菌，目前主要选择四联疗法，即一种质子泵抑制剂+一种铋剂+两种抗生素，如果青霉素不过敏则最常选用的是阿莫西林，疗程一般是14天。
根除完幽门螺杆菌之后建议再口服2-4周的质子泵抑制剂，包括埃索美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑等，保护胃黏膜的药物也可以选择使用，包括铝碳酸镁、磷酸铝、硫糖铝、氢氧化铝凝胶等这弱碱性抗酸药，可以综合胃酸，短暂的缓解疼痛。
在结束整个疗程之后停药1个月，建议复查呼气实验，如碳13呼气试验、碳14呼气试验来检测幽门螺杆菌是否成功根除。