多器官功能衰竭的主要原因有严重创伤、感染、中毒、烧伤、大手术等，好发老年患者、有严重创伤史的患者，休克及各种原因引起的低氧血症也会诱发本病。
一、主要病因
1、严重代谢性损伤：常见的有严重创伤或大手术的打击，低血容性休克时的血压过低，输血补液过量致心脏超负荷和水、电解质与酸碱平衡失调等。
2、严重感染：是多器官功能衰竭的重要原因。多为混合性细菌感染，常见菌种有大肠杆菌、假单胞菌属、变形菌属、克雷白氏杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌属以及某些革兰氏阳性菌。类杆菌中的脆弱类杆菌致病性最强，常发生败血症和腹腔内脓肿。入侵病灶以胃肠道最多见，包括憩室炎、阑尾炎、炎性肠病、胆道感染和胰腺炎，常同时并发腹膜炎。多数病儿均有腹部创伤史、手术史或消化道穿孔史。
3、临床误诊：主要是对病情判断失误、处理不当。如术前准备不足，手术时机延误，腹腔引流不充分并发残余感染，操作粗糙并发肠瘘以及不合理地扩大手术范围等。机械损伤如内窥镜检查并发脏器穿孔及造成感染是多器官功能衰竭的一个值得重视的原因。
4、机体功能储备低下：长期患肝病、肾病、腹泻、营养不良、免疫功能低下时发生多器官功能衰竭的危险性增加。
5、毒物和急性化学性中毒：通常通过呼吸道侵入人体内，急性期时可出现系统性炎症反应综合征和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，主要表现在肺衰竭，最终出现其他器官的损伤而导致多器官功能障碍综合征。
二、诱发因素
1、较为严重的创伤：多发性创伤、大面积烧伤、挤压综合征等。
2、大手术：有些人因为肿瘤、外伤、疾病的原因需要做大手术，加上老年人本身体质就比较差，这时候做手术其实风险非常大，很容易出现多器官衰竭的情况。
3、严重感染：复杂性腹腔感染，化脓性胆管炎这些都是诱发多器官衰竭的原因。
4、休克：若短时间内无法纠正，极易发生多脏器功能衰竭。
5、各种原因引起的呼吸衰竭：若短时间内无法纠正，极易发生多脏器功能衰竭。