导致下肢酸软无力的原因有很多，大致分为生理性原因和病理性原因两类，生理性原因可能是突然进行了剧烈的运动，造成下肢血液循环不畅，这种情况可以多休息、适当热敷和按摩，一般很快即可恢复。
病理性原因较多，例如患重度感冒、发烧、贫血、糖尿病等全身性疾病时，会出现浑身乏力、四肢无力的症状，例如严重的腹泻。
因大量的水分和电解质排出体内，会导致脱水，也会出现下肢酸软无力的症状，例如缺钙、缺钾，也会出现下肢无力的现象，特别是患低钾性周期性瘫痪，会有明显的肌无力症状，补钾后症状能够迅速缓解。
患者患有心脑血管疾病，如脑水肿、脑卒中等发作时，也会出现步态不稳甚至偏瘫的症状，患有颈椎、腰椎等疾病时，会由于神经压迫导致下肢无力，令行走时有踩棉花感。