下肢深静脉血栓形成的根本原因是由于静脉内血流缓慢、静脉壁损伤，以及血液高凝等引起。但在临床中，常见病因大多数为手术后病人，因为手术本身会造成创伤，且术后病人活动减少，血流缓慢，常因此而发生深静脉血栓。
深静脉血栓还与肿瘤病人有关，很多肿瘤病人的肿瘤成分会脱落，引起身体高凝状态，容易形成血栓。而类风湿、风湿、红斑狼疮等自身免疫病，也会因同样的原因而引起身体高凝状态，发生血栓。炎症以及其他可能引起高凝状态的病因，均可以引发下肢深静脉血栓。