坐骨神经痛最常见的病因是腰椎间盘突出症或者腰椎退行性疾病，这两种疾病占坐骨神经痛常见原因的90%以上。
其中最常见的是腰椎间盘突出，导致腰四、腰五和骶一神经根受压迫，而引起相应症状。腰椎的退行性疾病主要包括椎体的骨质增生、腰椎滑脱、椎管狭窄等。
另外，椎管内肿瘤对神经根的压迫也可以引起坐骨神经痛。腰椎结核由于病灶可以导致骨质破坏，也可能造成对神经根的刺激，从而引发坐骨神经痛。
其次，有非脊柱的原因引起的坐骨神经痛，包括病毒感染导致的坐骨神经炎、梨状肌综合征，也就是由于梨状肌痉挛导致坐骨神经受压迫，而引发坐骨神经痛，还有创伤直接导致的坐骨神经损伤。
另外，还有妊娠导致的坐骨神经痛以及妇科疾病，比如子宫内膜沉积造成的月经性坐骨神经痛。