类风湿因子正常，并不能完全排除类风湿关节炎。对于类风湿因子正常的类风湿关节炎，称之为血清阴性类风湿关节炎，此类患者以双手对称性关节的肿胀、疼痛为主，并且肿胀、疼痛的关节包括有五个以上的小关节，同时患者会出现血沉、C反应蛋白的增快。
对于此种患者，如果能够排除其它的疾病，即便类风湿因子正常，也可以明确诊断为类风湿关节炎。此类患者的治疗方案，与类风湿因子阳性的类风湿关节炎治疗方案一模一样，要尽早加用甲氨蝶呤、来氟米特这类慢作用药物。