在临床上，硬皮病要注意与以下疾病相鉴别：第一、成人硬肿病。一般成人硬肿病起病比较突然，发病之前一般有急性感染的病史，比如呼吸道的感染、泌尿系的感染，尤其是溶血性链球菌的感染，临床表现为弥漫性皮肤非凹陷性水肿性硬化，而且皮肤损害常常从头颈部开始，逐渐向肩部、背部蔓延，很少累及手足，也没有雷诺现象。而硬皮病的皮肤改变是从手指开始的，逐渐向上蔓延，多数患者伴有雷诺现象。第二、嗜酸性筋膜炎。本病虽然有自四肢远端的皮肤肿胀、紧绷、发硬开始，逐渐向肢体近端及躯干扩展，但是其损害常表现为深部组织的硬肿，患者常有局部酸胀感、屈伸活动受限，通过化验检查也能够与硬皮病相鉴别。