甲状腺功能减退症危象的发病机制，主要是因为甲状腺激素缺乏，造成机体基础代谢明显降低，最典型的就是热量产生不足，所以出现体温过低，这种低体温与甲状腺激素缺乏，共同作用使脑细胞的功能被抑制。再加上蛛网膜下腔和脉络膜的水肿，使脑脊液压力升高，脑组织酶的活性就受到了抑制。甲状腺激素不足，同时还可以伴有肾上腺所分泌的肾上腺皮质激素相对缺乏，这两者可以导致低血糖的发生。
低血糖可以进一步加重脑水肿和组织缺氧，病情严重的可以出现呼吸肌无力、呼吸中枢功能降低，造成肺通气不足，产生缺氧和二氧化碳潴留，最终会导致二氧化碳的麻痹、酸中毒的发生。甲状腺功能减退症危象患者还可以有利尿的障碍，可以造成慢性稀释性的低钠血症，继而出现抗利尿激素分泌增多，所以低钠血症和水中毒，也是引起甲状腺功能减退症患者昏迷的原因之一。总之，低体温、低血压、低血糖、低血钠和水中毒等五个方面共同作用，加剧甲状腺功能危象的发生与发展。