甲氨蝶呤严重副作用包括以下几个系统：
第一、心血管系统，它可以导致血栓栓塞性的疾病。
第二、皮肤系统，它可以引起多形红斑、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征。
第三、肝脏方面可以引起肝硬化，它的发生率是0.1%；肝纤维化它的发生率是7%；还能引起急性肝炎和肝毒性。
第四、免疫系统可以引起类似于过敏反应、恶性淋巴瘤、机会性感染。
第五、神经系统可以引起脑病、脑白质病变、惊厥。
第六、肾脏可以引起肾衰竭。
第七、呼吸系统可以引起间质性肺炎、肺毒性。
而且研究也证明甲氨蝶呤能导致畸，在妊娠期不应该使用，一些注册药品信息建议治疗后至少6个月避免怀孕，也有认为三个月就足够了。同时，对于甲氨蝶呤其最容易引起就是骨髓的抑制，比如说白细胞减少、血小板减少等以及口腔溃疡。所以在使用的时候为了避免这些不良反应，一般是对于我们在用于治疗类风湿性关节炎等的时候，我们建议就是服用甲氨蝶蛉24小时后给予叶酸的补充，叶酸的补充一般是10mg左右，补充一次就可以了。