手足口病导致心肺功能衰竭最严重，心肺功能衰竭多发生在病程的5天以内。目前认为可能与脑干炎后植物神经功能失调，或交感神经功能亢进有关，感染后免疫损伤是发病机制之一。本期表现为心率、呼吸增快、出冷汗、皮肤发花、四肢发凉、血压升高、血糖升高、外周白细胞升高、心脏射血分数可异常，此期病例属于手足口病重症病例型的危重型，及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。
进入第四期心肺功能衰竭期，病程继续发展会出现心肺功能衰竭，可能与脑干炎所致的神经源性的肺水肿，循环功能衰竭有关，多发生在病程5天以内，病龄以0-3岁为主，临床表现为心动过速、呼吸急促、口唇发尖、咳粉红色泡沫样排或血性液体、持续血压降低或者休克。本型病例严重脑功能衰竭表现有肺水肿不明显、频繁的抽搐、严重的意识障碍、抽搐、呼吸衰竭。本病属于手足口病重症病例的危重型，病死率较高，再进入恢复期，如果能好转，病人好转后几乎不留什么后遗症。少数留有神经后的后遗症，比如癫痫比较常见。