新生儿溶血病通常是指因母子血型不合引起的同种免疫性溶血，母亲的血型抗体通过胎盘引起胎儿、新生儿的红细胞破坏，主要是由ABO型和Rh血型系统不合引起。ABO型溶血主要见于母亲是O型血，而宝宝为A型或B型血，少数母亲为A型血，宝宝为B型或AB型血，以及母亲为B型血，宝宝为A型或AB型血。
孕34周时体内红细胞刺激母体产生免疫反应，IgG作为唯一能通过胎盘的免疫球蛋白，从母体传递到胎儿，多数情况下对胎儿有益，但是如果胎儿红细胞膜上的抗原，也就是血型，和母体免疫球蛋白产生抗原抗体反应则有害。5%-40%的ABO型溶血发生在第一胎，因为O型血母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B型物质，比如植物、寄生虫、伤寒疫苗等刺激，母体内存在抗A或抗B抗体，而IgG型溶血一般不发生在第一胎，因为IgG抗体只能用人类红细胞Rh抗原产生，Rh阴性血母亲首次妊娠与妊娠末期或者胎盘剥离时，Rh阳性的胎儿血进入母亲血液中产生抗体。如果母亲再次怀孕，胎儿是Rh阳性血，就会发生新生儿溶血。如果母亲因输注过Rh阳性血，第一胎妊娠时有可能会发生新生儿溶血。