系统性红斑狼疮确诊主要依据临床表现和实验室检查，临床上确诊有分类标准，最常用的是1997年分类标准，主要是列入部分临床指标、化验指标，满足临床指标和化验指标中的几条，就能诊断系统性红斑狼疮。之后又出版2012年的和2017年分类标准，2017年分类标准主要涉及到筛查标准，筛查标准是筛查抗核抗体，如果出现阳性，则需要进入系统性红斑狼疮筛查程序。接下来观察临床指标，即病人的症状、会出现的体征，从容诊断系统性红斑狼疮。
临床上对于系统性红斑狼疮的确诊，实验室标准比较重要，最主要实验标准是抗双链DNA、抗史密斯抗体以及抗核小体抗体，出现抗体阳性，需要考虑是系统性红斑狼疮。如果患者仅出现这几种抗体，而缺乏特异临床表现，诊断系统性红斑狼疮的可能性很大，临床上可能脏器还没有出现损害。这类患者仍然要积极治疗，不能等到有重要脏器损害以后再去治疗。