自发性腹膜炎常见的致病菌为革兰氏阴性杆菌，腹水的细菌培养结果大多数为大肠埃希菌，因此抗菌药的选择以针对革兰氏阴性菌为主的抗生素，同时兼顾革兰氏阳性菌，并注意保护肝肾功能，确保腹水中的血药浓度。

一般首选第三代头孢菌素，如头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松，此类药物敏感性高，对多种β-内酰胺酶稳定，且肝毒性、肾毒性小，因此成为首选。如果选用革兰氏阴性菌抗生素治疗48-72小时临床症状仍未得到缓解，则考虑可能合并革兰氏阳性菌感染，需加用对革兰氏阳性菌敏感的抗生素，如万古霉素、替考拉宁，抗生素的平均使用疗程为10-14天。