掌跖脓疱病具体病因尚不清楚，但是大多认为与抽烟、过敏、药物刺激、感染、遗传因素有关。

1、抽烟：研究表明，高达90％的皮肤病患者吸烟或曾经吸烟。烟草制品中的尼古丁会影响皮肤细胞，引起炎症反应，戒烟后症状可能会好转。

2、过敏：一些研究人员发现大多数掌跖脓疱病患者对镍、铬、汞等重金属存在过敏现象，并且去除金属过敏原，则掌跖脓疱病可能会得到改善。

3、药物刺激：部分长期服用抗TNF-α分子的药物患者，也可能会导致患上掌跖脓疱病的风险升高。

4、感染：细菌感染可能与掌跖脓疱病发作有关，因为患者感染症状消退后，皮肤症状即可改善，尤其是链球菌感染。

5、遗传：有掌跖脓疱病家族病史的人以及有牛皮癣家族病史的患者，更有可能患此病。