闭塞性动脉硬化症需要与坐骨神经痛、糖尿病足、血栓闭塞性脉管炎、多发性大动脉炎等疾病进行鉴别。

1、坐骨神经痛：腰部长时间不能保持直立状态，疼痛呈放射状，可放射至大腿后、小腿后及足外侧，下肢肌力下降、腱反射减退，下肢无坏疽、静息痛等。可通过临床症状、既往病史鉴别。

2、糖尿病足：两者均可因糖尿病导致动脉硬化而引起相同的肢体缺血症状，糖尿病足感觉神经病变可引起感觉异常或丧失，运动神经病变可导致足萎缩畸形。可通过既往病史和临床症状鉴别。

3、血栓闭塞性脉管炎：两者都可以有坏疽表现，但血栓闭塞性脉管炎多发于男性青壮年，常有吸烟史，有间歇性跛行、游走性血栓性浅静脉炎和休息痛等特异性临床表现。

4、多发性大动脉炎：多见于青年女性，与闭塞性动脉硬化症累及大中动脉不同，其主要累及主动脉和分支。实验室检查可见红细胞沉降率增高。

5、腰椎间盘突出：髓核突出压迫神经可导致下肢疼痛，但该病主要表现为腰背部疼痛。疼痛性质一般为钝痛，活动时加重椎间盘突出疼痛加重，疼痛持续时间较长，而卧床休息后疼痛显著缓解，可依据病史、临床症状和体征作出诊断。