特发性肺动脉高压迄今病因不明，目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管内皮功能障碍、血管壁平滑肌细胞钾通道缺陷等因素有关。

1、遗传因素：11％-40％的散发特发性肺动脉高压存在骨形成蛋白受体2（BMPR2）基因变异。有些病例存在激活素受体样激酶1（ALK1）基因、endoglin、SMAD9变异。

2、免疫与炎症反应：免疫调节作用可能参与特发性肺动脉高压的病理过程，有29％的IPAH病人抗核抗体水平明显升高，但却缺乏结缔组织疾病的特异性抗体。特发性肺动脉高压病人丛状病变内可见巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，提示炎症细胞参与了特发性肺动脉高压的发生与发展。

3、肺血管内皮功能障碍：肺血管收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控，前者主要为血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1），后者主要是前列环素和一氧化氮。由于上述因子表达的不平衡，导致肺血管平滑肌收缩，从而引起肺动脉高压。

4、血管壁平滑肌细胞钾通道缺陷：可见血管平滑肌增生肥大，电压依赖性钾（K+）通道功能缺陷，K+外流减少，使Ca2+进入细胞内，从而导致血管收缩。