眼球后退综合征可能是先天性也可能是后天造成的，目前病因尚未明确，可能由解剖结构的异常、神经异常支配、中枢神经异常、染色体异常以及其他因素引起。
1、解剖结构的异常：眼外肌组织结构异常所致，可能是内直肌附着点后移，这种后移造成了眼球内转时后退。也可能是先天发育异常导致的外直肌纤维化，还可能是由于炎症出血机化所致。
2、神经异常支配：患眼外直肌的矛盾性神经支配是眼球后退综合征的发病原因。当眼球内转时，内外直肌同时收缩，引起眼球后退，这类患者的外直肌存在异常电活动。当眼球外转时，该眼的外直肌未出现电活动，但内转时，外直肌有明显的放电现象。
3、中枢神经的异常及染色体异常：眼球后退综合征患者存在中脑、外展神经核发育不良或外展神经缺如，外直肌受动眼神经的分支支配，造成眼球运动神经的矛盾支配。另外有10％的人存在家族史，在人体的16和22号染色体存在异常，以散发为主。
4、其他因素：一些医源性的损伤及眼部手术，如结膜囊、眼外肌、筋膜囊的手术瘢痕可限制眼球运动，造成眼球后退，睑裂缩小。另外，眼部肿瘤、脑肿瘤也可导致眼球后退。