肾小球硬化需要与微小病变肾病、继发性局灶性硬化性肾小球肾炎鉴别。
1、微小病变肾病：可因组织量不足或未取到髓旁肾单位而被误诊，但该病很少表现高血压和血尿，绝大多数患者对激素治疗敏感，可见脏层上皮细胞空泡变病变。
2、继发性局灶性硬化性肾小球肾炎：其它疾病导致的继发性局灶性硬化性肾小球肾炎，除具有原发病的特征外，其组织学的特点包括:肾小球硬化程度轻重不一、肾小囊壁增厚、球周纤维化、小管间质病变呈斑片状分布，间质还可见大量的炎细胞浸润。这些组织学上的鉴别诊断存在很大的缺陷，本质上讲不依靠病史，临床表现及实验室检查很难做出正确的鉴别诊断。