克罗恩病关节炎的病因尚不明确，目前已肯定，本病患者HLA-B27基因大多阳性，故遗传因素是本病的主要病因，根据近年来的研究结果，环境因素、微生物和感染因素，以及免疫因素在发病中也起着促进作用。
一、主要病因
1、遗传因素：克罗恩病关节炎的发病有明显的遗传倾向，遗传因素在发病过程中起主导作用，患者亲属的发病率明显高于普通人群，涉及的遗传因素包括HLA-B27基因和HLA-B2等相关基因。而以HLA-B27基因与疾病的相关性最为显著。携带HL-B27的个体，其肠上皮细胞与肠内厌氧菌具有共同的抗原性，导致抗原递呈异常、自我识别异常、产生针对结肠和结肠外组织的自身抗体等，最终使肠道通透性增加，分泌许多炎症因子，导致肠道和滑膜炎症。
2、环境因素：社会经济发达的地区相对落后地区的克罗恩病关节炎的发病率更高，说明环境因素在克罗恩病关节炎的发病起着重要作用。
二、诱发因素
1、感染：细菌、病毒、真菌、原虫等感染可诱发机体的免疫性炎症反应，激发补体系统，导致自身免疫引起该病。
2、免疫因素：免疫力低下的人群更易发生该病。
3、行为习惯：相关研究表明，吸烟人群的发病率高于普通人群，故吸烟有诱发该病的风险可能。