镰刀型细胞贫血症需要与地中海贫血、急性再生障碍性贫血、缺铁性贫血等疾病鉴别。
1、地中海贫血：主要表现是黄疸，即眼珠发黄、尿颜色很深像啤酒或者茶。同时还可见面色苍白、脾脏肿大等。依靠血常规和有关基因检查可以确定诊断。
2、急性再生障碍性贫血：临床上常发病急，主要可见贫血、感染、内脏出血等，贫血呈进行性持续性加重。全血细胞减少网织红细胞绝对值减少，外周血血红蛋白下降速度快。骨髓检查至少有一部位增生减低或重度减低可确诊。
3、缺铁性贫血：铁需求量增加，铁吸收出现障碍，最常见的表现是贫血，皮肤黏膜、甲床、嘴唇色淡。常见育龄妇女和婴幼儿。实验室查血清铁常低于10.74umol/L可做出明确诊断。