格子状角膜营养不良为较肯定的常染色体显性或隐性遗传疾病，病变可能与TGFBI、GSN等基因的突变有关。TGFBI基因最早被发现，也是迄今为止报道最多的与角膜营养不良相关的基因。格子状角膜营养不良的临床表型较多，具有高度的遗传异质性。
Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、Ⅳ型为常染色体显性遗传，其中Ⅰ型外显率可达100%，Ⅲ型为常染色体隐性遗传，偶有散发病例。确切病因不明，目前认为Ⅰ、ⅢA、Ⅳ型与BIGH3基因突变有关，Ⅱ型与GSN基因(gelsolin gene)突变有关。本病是由5号染色体长臂5q31上的TGFBI基因产物-角膜上皮素(KE)发生错义突变所致，这种有缺欠的角膜上皮素使上皮细胞排出一种糖蛋白于上皮下，可能借助角膜细胞的活性，在实质内形成淀粉样沉积物，淀粉样物是一种含2%～5%碳水化合物的非胶原性纤维蛋白。格子状角膜营养不良的沉积物中有AP蛋白，据推测此沉积物可能是由异常角膜细胞直接产生；但亦可能是异常角膜细胞释放溶酶体酶，促使实质中胶原或氨基葡聚糖变性，变性产物演变成淀粉样纤维细丝沉积于基质层。