通常来说，在胆管癌的发病原因当中，遗传性并不明显。有研究发现，胆管癌可能与某一些因素具有一定关联，比如大概有1/3的胆管癌会合并胆管结石，有的病人还会合并有原发性硬化性胆管炎，而这些疾病的存在会增加胆管癌发病几率。
有研究发现，先天性胆管扩张症、溃疡性结肠炎、家族性结肠息肉病、中华分支睾吸虫病的病人发生胆管癌的机会会比一般人群高，而口服亚硝胺类的化学物质也可能诱发胆管癌。如果同时伴有胆道不完全性梗阻，胆管癌的发生率会更高，胆管腺瘤也可以发生癌变。