弥漫性胸膜间皮瘤需长期持续治疗。药物治疗效果不理想，首选治疗方法是手术治疗。大部分患者就诊时疾病已进展到晚期，手术无法彻底切除。需要根据患者病情给予对症支持治疗和放射治疗等。预后不佳，短期死亡率较高。
一、药物治疗
1、化疗：蒽环类药物(尤其是多柔比星)被认为是恶性间皮瘤治疗的金标准药物，顺铂可能是最有效的单药之一，但很少单独使用，常常作为联合用药。目前，第三代化疗药物中紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、雷替曲塞、培美曲塞等较多用于恶性胸膜间皮瘤的治疗，而应用较多的联合方案是以铂类为基础的方案。
2、生物调节制药：在恶性间皮瘤的生物治疗中,干扰素和白细胞介素是主要的试验性药物，目前,这两种药物的单药疗法未发现疗效，也不推荐在临床试验之外使用。各个临床试验的剂量、给药方法(胸膜内、皮下、肌内和静脉)，药物类型和疾病分期各不相同，故对这些研究结果的解释需要谨慎。
3、靶向治疗：一些生物靶向治疗在肺癌、结肠癌和乳腺癌中显现出了疗效，但很少有研究适用于恶性间皮瘤。目前已进行试验的药物包括沙利度胺、贝伐单抗、吉非替尼等。
二、手术治疗
弥漫性胸膜间皮瘤的首选治疗方案是手术治疗。大部分患者确诊时病情已中晚期，手术难以切除。如果患者一般情况良好，没有远处转移，可行胸膜外全肺切除术、胸膜切除术或剥脱术。
1、胸膜外全肺切除术：适用于身体状况良好，没有远处转移，能够承受全肺切除手术的患者，其可考虑腹膜外全肺切除术。主要目的是彻底切除肿瘤，提高患者5年生存率。常见禁忌症是患者身体状况不佳，已经出现远处转移。
2、胸膜切除术或剥脱术：适用于身体状况良好，没有明显远处转移的患者，在胸腔镜或开胸手术下行胸膜切除术或剥脱术。主要目的是切除肿瘤，手术禁忌是已经有明显远处转移患者。
三、放射治疗
姑息放疗主要目的是缓解疼痛，对于因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考虑应用。但预防性放射治疗仍然存在争议。胸膜切除术或剥离术后不推荐进行放射治疗。对于放射治疗在恶性胸膜间皮瘤中的作用，还需要进一步深入研究。
四、其他治疗
对症治疗：出现疼痛的患者给予止痛治疗。一般情况较差，病情严重者给予静脉补液改善营养状态。