房间隔缺损属于先天性心脏病的一种，对于先天性心脏病而言，目前没有确切的一对一病因。一般认为与妊娠早期接触有毒、有害物质，还有电离辐射、病毒感染等因素有关系，并且有些危险因素可以增加先心病的发生几率，例如吸烟及二手烟等。
目前发现有些保护性因素，例如补充叶酸、妊娠早期注意维生素的摄入等，对预防先心病有一定的作用。先心病的发生也可能与基因或者染色体有关，并有家族距离倾向，例如孩子的父亲或者母亲是先心病，孩子发生先心病的几率可能会增加，一个孩子是先心病，再生产的孩子患先心病的几率可能也会增加。不过需要强调先心病不具备遗传病的遗传特点和传递特点，先心病不是遗传病。