目前关于骨肉瘤的发病机制还不明确，其发病因素非常复杂，和其他恶性疾病一样可能是由内因和外因相互作用促成的。例如内因因素有素质学说、基因学说、内分泌学说等；外因因素有有化学物质和内外照射、慢性炎症刺激学说，病毒感染学说等。另外中老年人的一些良性骨肿瘤如Paget病，骨巨细胞瘤和骨纤维组织结构不良等可能继发形成骨肉瘤。