新生儿Wilson-Mikity综合征病因尚未完全阐明，由于肺不成熟，呼吸单位变异，呼吸毛细支气管的肺泡在数量与形态上均有变异所需的通气压力及阻力增大。与本病有关其他因素，包括氧中毒宫内感染和反复乳汁吸入等，但最主要因素还是未成熟的肺泡在出生后迟缓而不均匀的发育，未成熟的部分因充气不良而萎陷，较成熟部分的肺泡过度通气呈囊性气肿。
最主要因素是未成熟的肺泡在出生后迟缓而不均匀的发育，未成熟的部分因充气不良而萎陷，较成熟部分的肺泡过度通气呈囊性气肿。由于肺内气体分布不正常通气血流比例失调，肺顺应性降低气道阻力增高，CO2(二氧化碳)潴留，PaO2(血氧分压)降低，而出现青紫及呼吸困难未成熟的肺泡越多，症状亦就越重。早期病理改变与未成熟肺不易区别，肺泡上皮呈线型，晚期肺泡膨胀，周围有肺不张，肺血管肌层增厚，其原因与慢性缺氧有关。