复杂性区域疼痛综合征病因尚不明确，由于疾病通常继发于一个原始的创伤(部分患者无原始病因)，可能是骨折、术后等。因此目前认为创伤可能是复杂性区域疼痛综合征的主要病因。本病好发于中老年女性，静脉穿刺、吸烟等因素可以诱导本病的发生。
一、主要病因
复杂性区域疼痛综合征可以发生于任何类型的损伤，包括跌倒、扭伤、肢体损伤以及术后等，是一种复杂的病理生理过程。其中包括神经源性的炎症反应、自身免疫反应、皮层组织的重组、交感神经失调、中枢敏感化和缺血-再灌注作用等。一般复杂性区域疼痛综合征Ⅰ型上肢的发生率高于下肢，但有研究发现，患者踝关节骨折后引发复杂性区域疼痛综合征Ⅰ型的风险比手或足部发生骨折后的高。
二、诱发因素
1、静脉穿刺、肌内注射等：产生不经意的微小创伤，可能引起神经源性的炎性反应，从而诱导复杂性区域疼痛综合征的发生。
2、吸烟：长期吸烟产生的尼古丁、一氧化碳等强烈而慢性的刺激传入刺激感觉皮层和运动皮层，诱导复杂性区域疼痛综合征的发生。