骨肉瘤的发病原因目前还不是很清楚，通常认为，骨肉瘤的发生是内因和外因共同作用的结果。所谓内因就是指遗传因素与骨肉瘤的发生相关，某些基因可能发生突变，使染色体出现异常，导致骨肉瘤的发生；外因是指骨肉瘤的发生与外伤、电离辐射、病毒感染等因素有关。很多骨肉瘤病人在诊断骨肉瘤的时候，常常有明确的肿瘤部位外伤的病史。还有一部分骨肉瘤患者是由良性骨肿瘤，比如内生骨软骨瘤，经过反复的复发，使肿瘤细胞逐渐恶变而形成的。