表皮松解性棘皮瘤的发病原因尚不明确，可能与异常反复的局部创伤和基因突变有关。本病好发于中老年男性、皮肤重复创伤者等人群，PUVA(补骨脂素)治疗、强烈的日光照射可能会诱发本病。
1、基因突变：此病的发生可能和基因突变有关。
2、创伤：如局部反复受到异常的创伤，可能会引起此病，何种形式的创伤目前尚不知晓。