镰刀型细胞贫血症发病原因主要是基因突变。
正常的血红蛋白是由两条α链和两条β链构成的四聚体，其中，每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。在氧张力低的毛细血管区，血红蛋白形成管状凝胶结构（如棒状结构），导致红细胞扭曲成镰刀状（即镰变）。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上血红蛋白的凝胶化使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、胸腹疼痛(即"镰形细胞痛性危象")等临床表现。