无症状的十二指肠憩室无须治疗，有症状者又与腹部其他疾患伴发时，先治疗后者。如果症状确系憩室所致，则采用内科综合治疗，包括调节饮食、抑酸、解痉、抗炎和胃肠减压等。除非有难以控制的并发症或癌变，一般不考虑手术。
一、保守治疗
1、如果患者无明显的临床症状，一般首选保守治疗，其包括抗酸、解痉、抗炎和利用体位引流排出残留在憩室内的食物。
2、对于特殊的Lemmel综合征，多可用药物治疗和内镜治疗，内镜治疗包括ERCP(经内镜逆行性胰胆管造影)、经内镜十二指肠乳头切开、支架植入等。
二、药物治疗
1、应用抑酸、解痉药物：如奥美拉唑、山莨菪碱，通常有较好的效果。
2、抗炎治疗：大剂量广谱抗生素的联合应用，可以有效治疗菌血症和败血症，常用抗生素有克拉霉素、头孢呋辛、左氧氟沙星等。根据药物敏感试验，选择合适的抗生素。
三、手术治疗
1、憩室切除术：对容易分离或位于十二指肠水平部和升部的憩室，以切除为好。找到憩室后将其与周围粘连组织剥离干净，在憩室颈部钳夹切除。钳夹部位需离开十二指肠约1cm，做纵行(或斜行)切除，切除时避免用力牵拉，以防切除黏膜过多，导致肠腔狭窄。切除后做全层间断内翻缝合，外加浆肌层间断缝合。憩室位于十二指肠降部内侧时，可在十二指肠降段前壁中段做一小切口，将憩室内翻入十二指肠腔切除，再缝合十二指肠切口。若憩室位于十二指肠乳头附近或胆总管、胰管的开口处，切除憩室后须行胆囊切除术、胆总管置T形管引流及十二指肠乳头成形术。也可考虑将憩室纳入十二指肠腔，在十二指肠内施行切除，然后做十二指肠乳头成形术。
2、憩室内翻缝闭术：切除憩室会损伤胆总管开口时，不宜强行切除，可做憩室内翻缝闭术，此种手术只适用于无出血、穿孔等并发症的较小憩室。方法是于憩室颈部做一荷包缝合，用血管钳将憩室内翻人肠腔内，然后结扎荷包缝线，或使憩室内翻后以细丝线缝合颈部，使其不再脱出即可。
3、转流术(捷径术)：适用于无法切除或不宜内翻或缝闭的憩室，可行胃部分切除B-Ⅱ式吻合术，使食物改道，将憩室旷置，以避免炎症出血等并发症。
四、其他治疗
通常可采用侧卧位或变换各种不同的姿势，以利于帮助憩室内积食的排空。