副肿瘤综合征目前被认为是一种自身免疫性疾病，其准确的免疫病理方面的遗传机制还不清楚。一般认为大多数副肿瘤综合征存在自身免疫反应，机会性病毒感染、遗传等因素都与疾病发生有关。好发于自身患有恶性肿瘤的人群、有家族性自身免疫性疾病的人群。
一、主要病因
1、抗原抗体的自身免疫反应：肿瘤细胞表达肿瘤性神经抗原，诱导机体产生抗体，与肿瘤细胞结合后产生自身免疫反应，攻击神经元，引起神经系统损伤。
2、体细胞介导的自身免疫反应：肿瘤所产生的生物活性物质如多肽、蛋白质、激素或其前体可引起癌性神经病。
3、病毒感染：病毒的机会性感染也与发病相关，病毒感染往往可激发自身免疫反应。
4、营养障碍：肿瘤释放类似胰岛素物质可引起低血糖，营养不良引起的VitB、VitE缺乏也是其病因之一。
5、遗传：特异性HLA-Ⅰ类或Ⅱ类基因产物可递呈肿瘤抗原，但特异性HLA单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQHLA-DR等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型，PNS与遗传因素的相关性尚需研究证实。
6、体液免疫学说：目前认为大多数PNS是抗体介导的，最有力的证据是在患者脑脊液和血清中同时检测到抗神经元抗体。用副肿瘤抗原免疫动物或被动输人肿瘤抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。一些在正常情况下仅在神经系统表达的抗原在肿瘤中表达，免疫系统认为是异己而发起攻击。部分抗体通过被动扩散可穿过血-脑屏障，攻击表达类似肿瘤抗原的神经元，导致神经元功能异常或神经元凋亡。凋亡的神经元被中枢神经系统的吞噬细胞吞噬，诱发更多的抗原特异性T细胞穿过血-脑屏障引起更广泛神经元死亡，从而导致神经系绕功能障碍。
7、细胞免疫机制：患者的肿瘤组织和中枢神经系统病理切片可发现血管周围CD4+T细胞和CD19/20+B细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+T细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润。抗-Hu抗体阳性的PNS患者的外周血淋巴细胞表型与抗-Hu抗体阴性的患者及正常对照组比较，CD4+、CD45+、RO+辅助T淋巴细胞显著增多。这些细胞可分泌IFN-y，提示发生特异性Th1辅助细胞亚型反应，Th2亚型增生不明显。
二、诱发因素
人群患有原发恶性肿瘤，病毒的机会性感染可能会诱发副肿瘤综合征。