三期梅毒又称晚期梅毒，发生在感染后2-3年，甚至10年，皮肤表现为树胶样肿和结节性梅毒疹，还可以累及骨、关节、心血管，表现为主动脉炎、主动脉瓣关闭不全和主动脉瘤等，侵及神经系统表现为脑血管梅毒和脑实质梅毒等。治疗以青霉素为主，若青霉素过敏者，可选用四环素或者红霉素。
治疗结束后，定期体检及复查梅毒血清反应同早期梅毒，但应连续观察三年。血清反应固定者，应做神经系统及脑脊液检查。若心血管及神经受累应住院治疗，静滴水剂青霉素从小剂量开始逐渐加量。