上腔静脉综合征主要是由于肿瘤、非肺肿瘤、医源性因素引起的，好发于纵膈或肺部恶性肿瘤、先天性心脏疾病术后、中心静脉插管或起搏器置入后的人群，吸烟、感染、凝血异常等因素容易诱发。
一、主要病因
1、肿瘤性因素：肿瘤已成为近半个世纪来上腔静脉综合征发病的主导因素。恶性肿瘤占上腔静脉综合征成因的78%～97%，其中最常见的是肺癌和淋巴瘤。肺癌并发上腔静脉综合征者约为2.4%～4.2%，其30%～75%为小细胞癌，鳞癌26%～37%。儿童急性T淋巴细胞性白血病和淋巴瘤较为常见。其它可导致上腔静脉综合征的肿瘤有原发于纵隔的各种良、恶性肿瘤，其中包括良、恶性胸腺瘤和畸胎类肿瘤，胸内甲状腺肿等，纵隔转移瘤。常见的有乳腺癌、生殖细胞瘤等，食管癌等消化道肿瘤亦有见报道。
2、非肿瘤性因素：
（1）纵膈炎：主要由霉菌、结核引起，其次还有放疗后纵膈炎。在国外引起上腔静脉综合征纵膈炎主要是组织胞浆病，而国内主要为结核病。
（2）心血管疾病：上腔静脉血栓形成和其它血管炎可引起上腔静脉综合征，同时各种心脏手术可造成上腔静脉狭窄，上腔静脉修补术也可导致上腔静脉综合征。
3、医源性病因：随着静脉内创伤性检查和监测设施的增多，如心内起搏器、深静脉高营养或化疗用静脉导管等，静脉血栓形成所致的上腔静脉阻塞报道也日渐增多，其中最易引起上腔静脉阻塞者为经静脉置入心内起搏器。
4、其它：胸骨后甲状腺肿、胸腺瘤、支气管囊肿、结节病时肿大的淋巴结等纵膈内病变，可压迫上腔静脉及其分支而引起上腔静脉综合征。
二、诱发因素
1、吸烟：吸烟与肺部肿瘤关系密切，长期吸烟患者易患肺部肿瘤，进而导致上腔静脉综合征。
2、感染：感染可能诱发血管炎或纵膈炎，导致上腔静脉回流受阻。
3、凝血异常：血液高凝状态易形成血栓，导致上腔静脉综合征。