约25%的华氏巨球蛋白血症患者无明显症状，有症状的患者，包括淋巴结、肝脾肿大，由于IgM升高，使血液粘滞性显著升高，引起的头晕头痛等症状。肿瘤浸润器官引起一系列病症，包括贫血，多数患者伴有全血细胞减少，少数患者出现白细胞增高，血小板减少现象。
1、贫血：贫血是本病最常见的临床表现，多数患者在诊断时已有贫血。贫血的原因可能与红细胞寿命轻度缩短、造血功能破坏、溶血、血容量中度增加及出血相关。
2、出血：多表现为鼻、皮肤、黏膜出血，晚期可发生内脏等重要器官出血。
3、高黏滞综合征及雷诺现象：高黏滞综合征及雷诺现象表现为头痛、头晕、共济失调，重者导致意识障碍甚至昏迷；可出现周围神经损害或中枢神经损害症状。眼底检查时可见视网膜静脉扩张弯曲，并伴有出血和视盘水肿。血容量增加及血液黏滞度增高导致心力衰竭。单克隆lgM可以是冷球蛋白，遇冷发生沉淀，故而引起雷诺现象。
4、神经系统症状：神经系统症状多种多样，既可出现周围神经病，又可出现局限性中枢神经系统损害，甚至出现弥漫性脑功能障碍，其中以周围神经病最为常见。四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常为重运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。此外，部分患者的单克隆lgM可特异地与神经髓鞘磷脂相关糖蛋白结合或与神经糖脂结合，推测此种自身免疫反应导致了脱髓鞘病变。但是，并非所有患者的单克隆IgM均具有此特性。华氏巨球蛋白血症患者中少见伴发POMES综合征。
5、肾功能：本病肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤，大质量lgM沉淀于肾小球引起肾小球损害为本病特点。
6、肿瘤浸润的临床表现：本病可累及多种器官，如肝、脾、淋巴结、肺。淀粉样变见于部分患者，舌、心肌、胃肠道、肝、脾、神经系统、皮肤及其他组织器官均可累及。